纽约恢复平静后，忍者神龟依旧隐藏在城市暗处守护着人们。然而被捕的施莱德在转移途中成功逃脱，并与科学家巴克斯特·斯托克曼联手，还将两名手下改造成力量惊人的猪面和牛头。为了阻止施莱德再次威胁纽约，莱昂纳多、拉斐尔、多纳泰罗和米开朗基罗重新出动，并与爱普莉尔·奥尼尔以及新结识的凯西·琼斯并肩作战。随着追查深入，他们却发现施莱德背后还存在来自异世界的强大势力朗格，一场远比之前更加危险的危机正在逼近……
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